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Des découvertes récentes montrent que certaines molécules psychédéliques présentent un effet antidépresseur qui fait appel à un mécanisme biochimique complètement distinct de celui responsable de leurs effets hallucinogènes, en agissant sur des récepteurs distincts, à la surface des cellules nerveuses. Cette découverte pourrait mener au développement d’une nouvelle classe d’antidépresseurs très performants.
L’incidence de la dépression a considérablement augmenté au cours des dernières décennies, en particulier chez les jeunes adultes1.
Cette tendance est inquiétante, car cette maladie complexe demeure difficile à traiter, même avec l’arsenal d’antidépresseurs comme les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine ou du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline qui sont actuellement disponibles.
Une proportion significative des patients ne répondent pas adéquatement à ces médicaments et de nouveaux traitements sont manifestement requis pour améliorer notre succès thérapeutique face à cette maladie incapacitante.
Hallucinogènes antidépresseurs
Récemment, plusieurs essais cliniques ont montré que certaines molécules psychédéliques, notamment le LSD et la psilocybine (la molécule active des champignons magiques), présentaient des effets antidépresseurs prometteurs, au moins aussi efficaces que ceux obtenus avec les médicaments actuels2.
On ne peut cependant pas envisager l’utilisation de ces molécules psychédéliques à grande échelle.
D’une part, ces molécules sont de puissants activateurs du récepteur de la sérotonine 2A (le 5-HT2A) et produisent des effets hallucinogènes aigus qui nécessitent une supervision médicale étroite dans un environnement clinique contrôlé.
D’autre part, les psychédéliques peuvent dans certains cas déclencher des épisodes de psychose, en particulier chez les patients ayant des antécédents familiaux de trouble bipolaire ou de schizophrénie.
Autrement dit, malgré leur potentiel clinique, les propriétés hallucinogènes des molécules psychédéliques représentent un frein majeur au développement de thérapies antidépressives utilisant ces molécules.
Contre la dépression, sans hallucination
Une recherche complexe de biochimie publiée dans une revue prestigieuse pourrait cependant permettre de résoudre ce problème et mener au développement d’antidépresseurs dérivés des psychédéliques, mais dépourvus d’effets hallucinogènes3.
Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que le LSD et la psilocybine interagissaient avec un récepteur spécifique (le TrkB), connu pour jouer un rôle important dans l’augmentation de la neuroplasticité et des connexions entre neurones, deux phénomènes impliqués dans l’effet thérapeutique des antidépresseurs actuels.
Cette interaction est très forte, plus de mille fois plus élevée que celle mesurée pour les antidépresseurs classiques, et l’effet positif sur la fonction des neurones est complètement indépendant de l’autre récepteur aux psychédéliques (le 5-HT2A), responsable des hallucinations causées par ces substances.
En d’autres mots, l’effet antidépresseur des psychédéliques fait intervenir des mécanismes biochimiques complètement différents de ceux impliqués dans leurs propriétés hallucinatoires.
Cette découverte suggère donc que les psychédéliques comme le LSD et la psilocybine pourraient servir d’inspiration pour la fabrication de molécules analogues, formulées pour stimuler spécifiquement le récepteur TrkB, sans activer l’autre récepteur responsable de leurs effets hallucinogènes.
Étant donné la très forte affinité biochimique des psychédéliques avec ce récepteur, on peut prévoir que ces antidépresseurs de nouvelle génération pourraient s’avérer très efficaces en clinique et représenter une option additionnelle très intéressante pour traiter les personnes souffrant de dépression.
♦ 1. Liu Q et coll. Changes in the global burden of depression from 1990 to 2017: findings from the Global Burden of Disease study. J. Psychiatr. Res. 2020; 126 : 134–140.
♦ 2. Vollenweider FX et Preller KH. Psychedelic drugs: neurobiology and potential for treatment of psychiatric disorders. Nat. Rev. Neurosci. 2020; 21: 611–624.
♦ 3. Moliner R et coll. Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB. Nat. Neurosci. 2023; 26: 1032-1041.
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